El ADN humano está formado por unos 3.200 millones de nucleótidos. La anemia falciforme es una hemoglobinopatía debida a una mutación de un solo nucleótido (una A por una T) en el codón de un solo aminoácido (una V por una E) en la sexta posición de la secuencia de la globina beta, una de las cuatro cadenas polipéptidas de la hemoglobina. Como resultado en lugar de tetrámeros que transportan de forma eficiente el oxígeno se forman polímeros ineficientes. El eritrocito (glóbulo rojo) se atrofia y adquiere forma de hoz (glóbulo rojo falciforme).
Un solo nucleótido en un codón, una adenina (A) en lugar de una timina (T), que acabó con la vida de más de 56.000 personas en el año 2013. Un solo aminoácido, una valina (V) en lugar de un glutamato (E), un aminoácido hidrófugo en lugar de uno hidrófilo, un pequeño cambio bioquímico que provoca la formación de polímeros de globinas beta (falciformación de la hemoglobina) cuando la concentración de oxígeno en los glóbulos rojos baja del nivel normal (homeostasis). A veces pequeños cambios provocan una enorme diferencia.
Nos lo recuerdan Joshua G. Stern, Eric A. Gaucher, “Accessing and applying molecular history,” PeerJ PrePrints, 11 Aug 2015, doi: 10.7287/peerj.preprints.1293v1. Por cierto, esta entrada nace de la lectura a Juan Vicente Mulet Bayona, “Un cambio con mala pata,” Naukas, 19 Abr 2012.
La secuencia de aminoácidos de la globina beta humana (arriba) y de la globina S de un glóbulo rojo falciforme (abajo) muestra un solo cambio. El sexto aminoácido, resaltado en amarillo, supone un cambio menor del 1%. En el ADN supone un cambio de un codón GTA o GTG (valina) en lugar de un codón GAA o GAG (glutamato). Cual efecto mariposa, una pequeña mutación que supone un enorme cambio en el fenotipo.
La hemoglobina, que transporta el oxígeno de forma eficiente, es un tetrámero formado por cuatro cadenas polipéptidas. En los humanos adultos (hemoglobina HbA) está formada por dos globinas alfa (141 aminoácidos (aa) cada una) y dos globinas beta (146 aa). En el feto humano (hemoglobina fetal HbF) está formada por dos globinas alfa y dos globinas gamma (146 aa). Para tratar la anemia falciforme se ha propuesto una terapia génica que logre expresar en los glóbulos rojos adultos la globina gamma en lugar de la globina beta (mutada). Para ello habría que editar de alguna forma el ADN de las células madre hematopoyéticas (a partir de las cuales se diferencian los glóbulos rojos). Estas células se encuentran en la médula ósea y se ha propuesto el uso de trasplantes de médula ósea (quizás usando células madre pluripotentes inducidas (iPS) editadas por la técnica CRISPR). Más información divulgativa en Katharine Gammon, “Gene therapy: Editorial control,” Nature 515: S11–S13, 13 Nov 2014, doi: 10.1038/515S11a.
Esta figura muestra una representación molecular en 3D de la hemoglobina falciforme (arriba), destacando la valina (arriba, derecha) y de la hemoglobina normal (abajo), destacando el glutamato (abajo, derecha). Estas imágenes se han obtenido con el software Chimera de la UCSF a partir de datos del Protein Databank (PDB). Un cambio molecular muy pequeño que provoca la formación de polímeros de globinas que reducen la eficiencia de transporte del oxígeno y provocan una anemia que puede llegar a matar al enfermo.
Para tratar la anemia falciforme los médicos prescriben a niños y adultos la hidroxiurea. Por causas que aún se están estudiando, este fármaco aumenta la producción de globina gamma tanto en adultos como niños, lo que mejora los síntomas. Más información en Sai Lakshmana Vankayala et al., “Unlocking the Binding and Reaction Mechanism of Hydroxyurea Substrates as Biological Nitric,” Journal of Chemical Information and Modeling 52: 1288–1297, 2012; doi: 10.1021/ci300035c.
Los genes de la globina gamma y de la globina beta son parálogos, es decir, son genes homólogos (que provienen del mismo gen ancestral) que se han duplicado el uno del otro en el genoma de una especie durante la evolución. A veces sorprende los caminos que toma la evolución. A veces sorprende la importancia de un solo nucleótido.
La entrada La anemia falciforme: la importancia de un solo nucleótido fue escrita en La Ciencia de la Mula Francis.